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研究进展丨人工智能+斑马鱼研究的应用进展与前景展望

发布时间:2024-06-13

斑马鱼作为一种重要的模式生物,其独特的生理特点、与人类基因高度的同源性,使其成为科学研究的理想模式生物。近年来,人工智能(AI)技术的飞速发展正深刻改变着科学研究的面貌,尤其在生命科学、环境监测及健康美丽产业中,AI+斑马鱼研究日益增多。

利用人工智能辅助开展斑马鱼高通量筛选、图像分析、行为分析、深度学习等,将革新现有的研究模式,为研究者们提供全新的研究视角和工具。本文将从斑马鱼高通量筛选、毒理研究、遗传疾病研究、脑科学前沿研究及产品研发创新等方面,综述了近年来人工智能与斑马鱼模型相结合的应用现状及对未来的展望。

01、AI+斑马鱼在高通量筛选中的应用

当前,斑马鱼作为高通量筛选的理想模式生物,又因其高效、高可靠性、高性价比、周期短等显著的优势而在高通量筛选中广受青睐。高通量筛选在药物发现、基因功能研究和材料科学等领域中发挥着越来越重要的作用,越来越多的研究人员利用高通量筛选(HTS)技术,更快速、高效地筛选大量化合物,加快药物、新材料研发与发现,从而降低研发风险,节省成本,缩短研发周期。

斑马鱼高通量筛选优势

高效性:繁殖周期短、产卵量大,可短时间内产生大量的实验样本,且斑马鱼作为实验用样量仅为小鼠的1/1000~1/100,可同一时间对大量样品进行检测;

高可靠性:斑马鱼与人类基因相似度高达87%,实验结果具有较高的参考价值;

高性价比:相比其他高通量筛选方案,斑马鱼方案成本更低,性价比更高;

周期短:胚胎透明便于观察,项目交付周期短至7-15天,满足快速药物开发的需求。

伴随着物联网、大数据和人工智能AI技术等的引入,近年来,在斑马鱼高通量筛选过程中,通过构建基于深度学习的图像分析模型,在斑马鱼胚胎收集与培养、成像分析、行为分析等关键步骤中,都带来了显著的技术革新,不仅可以快速识别斑马鱼胚胎的表型特征,进而筛选出具有特定生物活性的化合物,而且,通过进一步优化实验设计、提高数据处理和分析的准确性,使研究过程更精准、高效,为药物发现、基因功能研究等领域的科学研究提供了新的思路和方法。

1. AI应用于斑马鱼胚胎收集与培养:利用微流控及光学成像技术,可以分析历史数据和实时监测数据,预测和优化培养条件,如温度、光照、水质等,以提供最佳的斑马鱼生长环境,优化实验设计,并帮助研究人员确定最佳的暴露浓度和时间,以评估化学品对斑马鱼的毒性。

美国哈佛大学Leonard I. Zon实验室曾开发一种能够快速收集大量处于相近发育阶段斑马鱼胚胎系统,通过将雌鱼、雄鱼分别放置在分离器上下方的产卵平台内,交配产卵后分离器被移除,收集容器底部的受精卵,10min内可获得最高可达1万颗斑马鱼胚胎;

Zhu等报道了一种用于斑马鱼胚胎的固定、培养和成像的概念验证微流控设备,该设备包括平板玻璃基板、设有胚胎培养通道的两层PDMS结构,使用5个陷阱捕获胚胎,并利用实时成像系统对胚胎的早期发育进行监测。研究表明斑马鱼胚胎可以被稳定地固定在胚胎培养通道内,经过长时间的动态监测,斑马鱼胚胎发育稳定。

2. AI应用于斑马鱼图像分析:基于AI技术的斑马鱼图像分析工具,不仅可以快速、客观地评估斑马鱼的发育阶段、表型形态等,而且可以从显微图像和视频中提取定量信息,如心率、游动轨迹等,识别细微的表型变化,提高图像分析的效率和准确性,为科学研究提供有力支持。

2023年11月,德国康斯坦茨大学发育生物学教授Patrick mller团队基于孪生网络的深度学习方法,开发了一套自动图像分析软件——EmbryoNet,通过图像对比分析,可以自动捕捉斑马鱼胚胎发育过程,并在没有人为干预的情况下识别胚胎发育特征的阶段点。实验结果显示,该系统确定了用于癌症治疗的细胞毒性药物,如能够诱导斑马鱼胚胎死亡的长春花碱和硼替佐米,并可以用于大规模药物筛选包含临床处方药物在内的化合物库。目前,相关成果已发表于《Nature Methods》。

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图为斑马鱼图像处理示图(引自AI identifies developmental defects and drug mechanisms in embryos. Nat Methods 20, 793–794 (2023). )

3. AI应用于斑马鱼行为学分析:基于AI技术过去几年中,基于深度学习的ai工具在科学研究应用中异军突起,如DeepLabCut、LEAP Estimates Animal Pose (LEAP) 、DeepFly3D、idtracker.ai等。通过利用神经网络组织和分析,帮助研究人员实现了斑马鱼行为收集等广泛的研究任务。

利用人工智能技术对斑马鱼游泳行为识别研究较早,主要通过视频监测系统对斑马鱼运动轨迹进行监测并描述。Mirat等开发了一款Ze‐braZoom自动化程序来检测斑马鱼的运动;Fukunaga等基于混合高斯模型,搭建了GroupTracker视频跟踪系统,可对严重遮挡情况下的斑马鱼进行跟踪,在跟踪过程中提取出如速度、游泳距离、转弯方向等信息以判断斑马鱼的行为。

葡萄牙里斯本Champalimaud Research的神经科学家Gonzalo de Polavieja团队基于idtracker.ai机器视觉工具,在无需手工标注训练数据的情况下,可以一次追踪多达100条幼年斑马鱼的数量,识别并追踪每个个体的位置,及斑马鱼在群体中的运动决策等,准确率高达99.9%。(引自Heras, F. J. H., Romero-Ferrero, F., Hinz, R. C. & de Polavieja, G. G. PLoS Comput. Biol. 15, e1007354 (2019).)

在中山大学郭贵松等人基于斑马鱼图像特征的鱼群检测算法的研究中,解决了传统整鱼检测在鱼群交叉遮挡时失效的难题,并基于斑马鱼图像特征自动构建训练集,避免了深度学习手动标注的费时费力问题。通过对实际斑马鱼视频进行处理验证,与现有算法相比,该方法在标注率、召回率与遮挡检测率等性能指标上有更好的实验效果。

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图为目标形体及成像特性(引自GUO Guisong, LIN Bin, YANG Xia, ZHANG Xiaohu. Fish stock detection algorithm based on zebrafish image features[J]. Journal of Applied Optics, 2022, 43(2): 257-268. DOI: 10.5768/JAO202243.0202004)

02、AI+斑马鱼的最新研究进展

由于斑马鱼对环境中的有毒物质非常敏感,因此,斑马鱼是国际公认的毒理学研究模式生物。当前,在AI、基因编辑技术的加持下,通过高通量筛选、智能化识别、实时监测与分析、数据整合与预测等开展环境污染物毒性评估、各类药物早期毒理学评价、药物测试及前沿研究等,展现出了显著的优势和潜力,为科学研究提供了有力支持。

1. 用于环境污染物毒性评估及机制研究:将AI与斑马鱼、基因编辑技术结合,是时下毒理研究的热点。基于机深度学习的计算机视觉模型,不仅可以利用环特斑马鱼流式光片成像系统、行为分析系统、强迫游泳仪等,鉴别斑马鱼多特征的行为、形态变化等,而且,可以快速、准确地分析斑马鱼对环境污染物的反应,如运动活动、社交行为、记忆和焦虑相关行为等,进行定量与定性分析,揭示毒性反应中的作用与机制,评估环境污染物的毒性及潜在毒性分析,为环境保护和污染控制提供科学依据。

以同济大学林思劼团队于2023年3月27日发表在国际期刊Environmental Science & Technology的研究为例,该研究团队基于深度学习的斑马鱼仔鱼形态分析方法(Deep Learning-enabled Morphometric Analysis,DLMA),结合胚胎形态学分析方法和深度学习视觉模型,将该自动化方法应用于多种化学物质的毒性评估,并探究其化学结构特征所导致的毒性作用模式与斑马鱼形态学上变化之间的关系。

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图为基于深度学习的斑马鱼仔鱼形态分析方法(Deep Learning-enabled Morphometric Analysis,DLMA)(引自Gongqing Dong. Environ. Sci. Technol. 2023, 57, 46, 18127–18138;Deep Learning-Enabled Morphometric Analysis for Toxicity Screening Using Zebrafish Larvae.)

2. 用于新药研发与安全性评估:斑马鱼,作为评估药物安全性与毒性的一种高效、快速的方法,阐明药物具体的毒性作用及其多组分多靶点的毒性作用机制,进行新药研发的前期毒性测试、快速筛选出具有潜在毒性的候选药物,从而加速新药研发进程。

2022年10月20日,为了在ToxCast数据库中确定更多调节肠道炎症的环境化学品,哈佛医学院Francisco J. Quintana研究团队基于公开的数据库、斑马鱼的化学筛选、机器学习和小鼠临床前模型等,确定了除草剂丙酰胺小肠和大肠的炎症作用的影响,并表明丙酰胺通过AHR-NF-κB-C/EBPβ信号轴在T细胞和树突状细胞中发挥作用,促进肠道炎症。该成果已发表在《Nature》杂志。

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图为AI发现促进肠道炎症的环境因素(引自Sanmarco, L.M., Chao, CC., Wang, YC. et al. Identification of environmental factors that promote intestinal inflammation. Nature (2022). 

3. 用于遗传疾病、个性化医疗等:基于斑马鱼基因编辑技术,可以快速在斑马鱼模型中验证人类遗传病、筛选致病基因、研究基因功能及作用通路等,主要研究领域为婴幼儿发育畸形、罕见病、神经系统疾病、心脑血管疾病、血液病、生殖缺陷等。

2020年1月,美国范德堡大学医学中心Ela W. Knapik研究团队通过对斑马鱼中大规模的化学突变筛选、多种电子健康数据库及DNA生物数据库等三个来源的表型数据分析,揭示出了罕见和常见的疾病造成的胶原分泌不足的新机制,加速了发现临床相关的疾病表型和相关的生物学机制,为罕见病患者增加治疗的可能性,该成果已发表在Nature Medicine杂志。

4. 用于脑科学等前沿研究:2024年3 月 25 日,中国科学院自动化研究所蒿杰研究组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心杜久林研究组、穆宇研究组合作研究开发了一套实感智能计算-控制平台,可快速提取和分析斑马鱼全脑神经元活动,实现神经元集群活动的闭环调控。相关研究论文以 Real-time analysis of large-scale neuronal imaging enables closed-loop investigation of neural dynamics 为题,在线发表于《自然・神经科学》(Nature Neuroscience)。

该研究借助天文学领域的数据处理技术,采用 FPGA-GPU 混合架构,成功对高达500MB/s的大数据流神经功能数据进行实时配准、信号提取和分析,首次实现了对斑马鱼全脑十万级神经元的实时监控,进而对任意选择的神经元集群活动进行解码,以控制外部设备。这一成果标志着基于全脑单细胞光学成像的虚拟现实、光遗传调控等技术在脑科学闭环研究领域的应用迈出了关键一步。

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5. 用于产品评价与原料创新:AI与斑马鱼模型的结合应用,通过深度学习等技术,对斑马鱼实验数据的分析和处理,不仅可以进一步提高化妆品、保健食品功效与安全性评价的准确性和效率,而且通过快速分析保健食品、化妆品的成分,筛选出具有潜在功效的成分,帮助研发人员更好地掌握产品配方变化和改进方向,并预测保健食品、化妆品等对消费者健康的影响,为产品研发与推广、原料创新提供科学依据。

Zhang等采用液质联用结合数据库检索,从当归-川芎药对中选取24个潜在活性成分建立了成分-靶点-疾病网络,利用斑马鱼证实当归-川芎药对具有抗血栓、抗炎、抗氧化和促血管生成作用。

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03、结语

总而言之,在科技飞速发展的今天,人工智能(AI)与斑马鱼研究的结合,其强大的数据处理能力和模式识别技术与斑马鱼独特的生物学特性,共同推动着生物科学研究、健康美丽产业的不断发展。从药物研发和疾病模型研究,到环境毒理研究,从化妆品与营养保健食品的功效与安全性评价,到产品研发与原料创新,相信随着技术的不断进步和应用场景的拓展,AI与斑马鱼研究的结合将在更多领域展现出其巨大的潜力和价值,为我们带来无限可能!

然而,我们也应清醒地认识到,人工智能(AI)与斑马鱼研究的结合仍面临着诸多挑战和限制。斑马鱼模型与人类生理结构的差异、AI技术的局限性和不确定性等问题,都需要持续不断地探索与改进。我们期待AI与斑马鱼研究更多的深度融合与应用,带来更多新的突破和进展!

作为健康美丽产业CRO服务开拓者与引领者、斑马鱼生物技术的全球领导者,环特生物搭建了“斑马鱼、类器官、哺乳动物、人体”四位一体的综合技术服务体系,开展健康美丽CRO服务、科研服务、智慧实验室搭建三大业务,致力于将斑马鱼技术广泛而深度地应用于科研和研发领域,并致力于在科研和研发领域,将斑马鱼推广为继细胞和小鼠之后的第三大科研方法,引领智能实验室设备行业发展!

环特斑马鱼实验设备,如斑马鱼高通量工作站、斑马鱼胚胎分装系统、斑马鱼成/幼鱼3D行为分析系统、斑马鱼高通量行为分析系统、斑马鱼专用成像系统、斑马鱼强迫游泳仪、斑马鱼养殖系统、斑马鱼培养箱、斑马鱼臭氧干燥箱等(详情点击:设备“焕”新行动丨斑马鱼实验室设备以旧换新正当时,环特助力科研加速跑!),以环特20余年的斑马鱼实验为依托,并结合哈佛大学前沿的ai智能、计算机视觉、神经工程学等全面进化而来,以强大的研发、实验数据为基石,涉及5项发明专利,10多项科技创新,以斑马鱼实验专用、自动化、高通量为特色,颠覆了传统实验方法、可有效提高3-5倍实验效率,提升科研成果的质量和水平,让科研更智能!

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